Hepatite Medicamentosa: Fisiopatologia, Diagnóstico e Manejo Terapêutico

A hepatite medicamentosa (ou lesão hepática induzida por fármacos – DILI) é uma das principais causas de injúria hepática aguda no mundo. Com o aumento do uso de polifarmácia e a automedicação, o reconhecimento precoce desta condição é imperativo para evitar a progressão para insuficiência hepática fulminante.

O que é Hepatite Medicamentosa?

Trata-se de uma inflamação do parênquima hepático causada pela exposição a fármacos, drogas, álcool ou até defensivos agrícolas. Pode ocorrer por ingestão acidental (comum em crianças), tentativa de suicídio ou como uma reação adversa imprevisível em doses terapêuticas.

Definição de hepatite medicamentosa clinicamente significativa:

• AST ou ALT >5× LSN ou FA >2× LSN em duas ocasiões separadas
• Bilirrubina total >2,5 mg/dL com elevação de AST, ALT ou FA
• RNI >1,5 com elevação de AST, ALT ou FA

Mecanismos de lesão de Hepatite Medicamentosa

A compreensão do mecanismo ajuda a prever o tempo de latência e a gravidade.

• Toxicidade Direta (Previsível): Depende da dose. Quanto maior a ingestão, maior o dano. O exemplo clássico é o paracetamol. O período entre a exposição e a lesão é geralmente curto.
• Reação Idiossincrática (Imprevisível): Não depende da dose e ocorre devido a variações genéticas do indivíduo. Pode ocorrer mesmo com doses baixas e possui um período de latência variável.
• Toxicidade indireta: É a lesão hepática causada pela ação farmacológica do medicamento (o que ele faz) ao invés de suas propriedades tóxicas intrínsecas ou idiossincráticas (o que ele é). Em outras palavras, a lesão hepática resulta do mecanismo terapêutico pretendido do fármaco, não de um efeito tóxico direto ou de uma reação imunológica imprevisível.

Principais agentes causadores

Diversas classes medicamentosas estão implicadas na injúria hepática:

• Analgésicos e Antipiréticos: Paracetamol (maior causa de hepatite fulminante).
• Antibióticos e Antifúngicos: Amoxicilina-Clavulanato, Isoniazida, Rifampicina e Cetoconazol.
• Anticonvulsivantes: Ácido Valproico e Fenitoína.
• Anti-inflamatórios (AINES): Nimesulida e Diclofenaco.
• Outros: Estatinas e propiltiouracil.

4. Quadro clínico e diagnóstico para Hepatite Medicamentosa

O diagnóstico é predominantemente de exclusão, exigindo anamnese detalhada sobre o uso de substâncias nas últimas semanas ou meses.

Sinais e sintomas da Hepatite Medicamentosa:

• Icterícia, colúria e acolia fecal.
• Náuseas, vômitos e dor em hipocôndrio direito.
• Prurido intenso (em padrões colestáticos).
• Em casos graves: Encefalopatia hepática e coagulopatia.

Avaliação laboratorial:

• Elevação de Transaminases (ALT/AST): Indica lesão hepatocelular.
• Elevação de Fosfatase Alcalina e GGT: Indica padrão colestático.
• RNI e Bilirrubinas: Marcadores de função e gravidade.

Dica: O valor R para auxiliar na identificação do padrão:  R = (ALT/LSN) / (FA/LSN)

• R ≥5: Lesão hepatocelular
• 2 < R < 5: Lesão mista
• R ≤2: Lesão colestática

5. Tratamento e condutas de emergência para Hepatite Medicamentosa

A primeira e mais importante medida é a suspensão imediata do agente suspeito.

Intervenções específicas:

• Lavagem Gástrica e Carvão Ativado: Úteis se a ingestão for recente 1-2 horas (especialmente em tentativas de suicídio ou acidentes).
• Antídotos: * N-acetilcisteína (NAC): Para intoxicação por paracetamol, idealmente se usada até 8-10 horas após a ingestão.
• L-carnitina: Pode ser considerada em casos de toxicidade por ácido valproico.
• Corticosteroides (em casos selecionados): Reações de hipersensibilidade graves (DRESS), Hepatite por inibidores de checkpoint (grau 2 persistente ou grau 3-4), Fármacos específicos (minociclina, nitrofurantoína)
• Suporte e Transplante: Em hepatites fulminantes com falência hepática aguda, o transplante hepático pode ser a única medida definitiva. A indicação de transplante é complexa e envolve vários critérios, para citar os mais usados:
• Critérios de King’s College (KCC):

> Para paracetamol: pH <7,3 OU (RNI >6,5 + creatinina >3,4 mg/dL + encefalopatia grau III-IV)

> Para não-paracetamol: RNI >6,5 OU 3 de 5 critérios (idade <10 ou >40 anos, etiologia desfavorável, icterícia >7 dias antes da encefalopatia, RNI >3,5, bilirrubina >17,5 mg/dL)

MELD: Usado para priorização na lista, mas não há um ponto de corte específico para indicar transplante em DILI-ALF.

6. Prognóstico para Hepatite Medicamentosa

• 80% dos pacientes se recuperam completamente em 6 meses
• 10% desenvolvem desfechos adversos (ALF, transplante, morte)
• Elevação de ALT ou AST >3× LSN + bilirrubina total >2× LSN (sem FA elevada) está associada a mortalidade de 10-50%
• 10-20% desenvolvem lesão hepática crônica (>6-12 meses), mais comum em padrão colestático

Referências Bibliográficas

• European Association for the Study of the Liver (EASL). Clinical Practice Guidelines: Drug-induced liver injury.
• LiverTox: Clinical and Research Information on Drug-Induced Liver Injury (NIH).

HOOFNAGLE, J. H.; BJÖRNSSON, E. S. Drug-induced liver injury — types and phenotypes. The New England Journal of Medicine, 2019.