Meningite tuberculosa: tudo que você precisa saber

Devido à tamanha importância, é essencial abordar um apanhado dos principais conceitos para suspeição clínica, diagnóstico e tratamento da meningite tuberculosa.

No Brasil, um país com altas taxas de infecção por tuberculose (TB), o acometimento do sistema nervoso central (SNC) pelo M. tuberculosis é sempre um diagnóstico essencial no atendimento em pronto-socorro. 

Você pode fazer toda a diferença na vida do seu paciente se souber conduzir esse caso. Para isso, continue a leitura!

Formas da meningite

Basicamente, existem três formas de acometimento central pelo M. tuberculosis: meningite, tuberculoma e aracnoidite espinhal. Apesar deste texto focar na meningite, é importante conhecer as variações apresentadas abaixo.

Tuberculoma

Trata-se de uma área de coalescência entre vários focos bacilares, formando massas homogêneas no encéfalo e na medula, especialmente após TB primária com disseminação sistêmica do bacilo. 

Tal cenário é mais frequente em crianças e adultos jovens. Não é raro que esses pacientes sejam assintomáticos. Os sintomas incluem cefaleia, convulsões e déficits focais. Essa condição tem como diagnósticos diferenciais: 

• quadros de abscesso cerebral;
• linfoma;
• outras neoplasias de SNC (tanto primárias, como o glioblastoma, quanto secundárias);
• neurocisticercose;
• neurocriptococose;
• neurotoxoplasmose, especialmente diante de pacientes HIV positivos. 

No exame de imagem, encontram-se lesões iso/hipodensas, inicialmente sem, mas com evolução para realce anelar progressivo. Vale lembrar que o tuberculoma pode se formar mesmo na vigência de tratamento antiTB, em uma reação de contenção local feita pelo sistema imune, na tentativa de limitar a expansão do foco bacilar. 

Aracnoidite espinhal

A aracnoidite espinhal é uma inflamação desencadeada pela presença do bacilo que atinge a medula e as raízes nervosas. O acometimento se dá por ruptura de um foco subependimário (abaixo de tecido que reveste os ventrículos e a medula).

Nesse momento, há liberação de bacilos para a região subaracnoide, o que culmina na formação de um exsudato que envolve neurônios da base de crânio, medula e raízes nervosas, principalmente no segmento lombar. 

A preferência por esses locais ocorre pela ação da gravidade. Quando originada por ruptura de um granuloma silencioso até então, a aracnoidite pode ocorrer a qualquer nível da medula. Quando por contiguidade, as partes afetadas se limitam às regiões próximas de onde há o foco da espondilite por TB.

A clínica inclui dor lombar, em padrão de radiculopatia (com irradiação para trajeto nervoso, associada às parestesias), além de sinais de mielite com a típica formação de nível medular, com níveis variados de perda de força e sensibilidade, bem como incontinência fecal/urinária. 

Exames de imagem

Nos exames de imagem, pode-se ver áreas de realce envolvendo medula espinhal e raízes nervosas, em um padrão dominado pela hiperintensidade do sinal ao redor dessas estruturas. 

Muitas vezes, pela dificuldade e pelo risco na obtenção de material para análise cito e histopatológica (ex: biopsiar um tuberculoma pode ser extremamente arriscado, a depender da localização), a suspeita clínica dessas duas formas de acometimento ganha força se outro foco de TB for encontrado e confirmado. 

Alguns exemplos são: positividade de pesquisa de bacilo álcool-ácido resistente em escarro, lavado gástrico ou linfonodo de um paciente com sintomas neurológicos compatíveis com os quadros descritos acima. 

Fica nítido que é mandatório investigar TB pulmonar e outras formas, a depender dos sintomas do paciente. Vale ressaltar que, nos casos de mielite, especialmente em pacientes HIV positivos, é mandatória a inclusão de neurossífilis e infecção por CMV. 

Como o bacilo chega ao sistema nervoso central (SNC)?

O bacilo pode atingir o SNC de duas formas: em uma disseminação hematogênica inicial, na infecção primária, e na forma pós-primária, quando há reinfecção pelo bacilo ou reativação de um foco estabelecido previamente. Isso culmina em bacilemia após retomada de multiplicação bacilar em um foco que, até então, estava mantido em “silêncio” pelo sistema imune.

Ao atingir o SNC, forma um foco tuberculoso no espaço subependimário ou subaracnoide, que pode se expandir e romper, “derramando” bacilos para toda a região.

Em países em que a taxa de contaminação pelo M. tuberculosis é alta, é comum a infecção primária em crianças e adultos jovens, sendo frequente a disseminação hematogênica inicial. 

Isso permite o estabelecimento de qualquer um dos três padrões de acometimento de SNC citados acima. Em países de baixa incidência de TB, o acometimento por reativação é mais comum, sendo a meningite tuberculosa a forma mais frequente da doença no SNC.

Entenda a fisiopatologia e domine o quadro clínico

Compreendido como o bacilo chega ao SNC e considerando que, em algum momento, esse foco subaracnoide encontrou condições de crescimento a ponto de se romper, liberando o conteúdo, temos:

1) formação de exsudato que termina por envolver nervos cranianos e vasos (especialmente em região da base de crânio, incluindo o polígono de Willis). Esse processo culmina na meningite exsudativa basal, classicamente descrita na meningo-TB, que tende a gerar paralisia de nervos e acometimento vascular localizado;

2) vasculite por inflamação produzida em resposta às citocinas geradas pela reação ao bacilo, culminando em múltiplos pequenos infartos, especialmente em região de cápsula interna, córtex cerebral e gânglios da base. Isso pode resultar em déficits neurológicos, incluindo hemiparesia;

3) hidrocefalia comunicante por obstrução das granulações aracnoides em resposta ao processo inflamatório.

Entenda o quadro clínico da meningite tuberculosa

A meningite tuberculosa pode surgir de duas formas: uma infecção inicial pelo M. tuberculosis, que já produz bacilemia e acometimento de SNC, no que se costuma chamar de TB primária, mais comum em crianças e adultos jovens, associada ou não à TB miliar (implantação disseminada de bacilos em múltiplos órgãos e sistemas).

A outra é a reativação de foco latente em SNC, geralmente com um gatilho que desencadeia a reativação, como imunossupressão (quimioterapia, imunomoduladores em casos de doenças inflamatórias crônicas), alcoolismo, desnutrição (carencial ou mesmo por comorbidade associada) ou por reinfecção, propriamente dita.

Agora, recorde a sintomatologia clássica de meningismo (rigidez de nuca, sinal de Kernig e Brudzinski positivos), cefaleia, vômitos proeminentes e prostração. 

Em algum momento da evolução clínica da meningo-TB, esse padrão tende a estar presente. O grande “pulo do gato” é a análise temporal do quadro clínico, ou seja, dá para refinar um pouco essa análise.

Embora longe de ser possível definir o agente etiológico apenas pela clínica, é possível entender um padrão mais sugestivo de meningite pelo M. tuberculosis. Em uma meningite bacteriana, todo o quadro “salta aos olhos do clínico” logo durante a primeira semana de evolução.

Diferenciação da meningite tuberculosa

O principal aspecto de diferenciação é a evolução subaguda ou crônica na meningite tuberculosa, que pode ser dividida em três fases. Pensando sempre no mais típico, os pacientes tendem a iniciar quadro de prostração, cefaleia, febre baixa e alteração de comportamento que pode ser bastante sutil na primeira e segunda semana. Esse período inicial é chamado de fase prodrômica.

Com o seguir do caso, entre a primeira e a terceira semana, surge irritação meníngea com rigidez de nuca, fotofobia, sinais de hipertensão intracraniana (cefaleia holocraniana, vômitos em jato não precedidos por náusea) e alterações de comportamento. 

Podem estar presentes hemiparesia e acometimento de nervos cranianos, especialmente o VI par, devido ao longo trajeto intracraniano “livre” e próximo da calota craniana, em que é colocado literalmente “contra a parede”. Isso culmina em déficit na musculatura abducente e tendência ao estrabismo convergente. Esse período costuma ser chamado de fase meníngea. 

Normalmente, o diagnóstico deve ser feito nessa fase, considerando que a primeira é muito inespecífica para exigir grau de suspeição suficiente, no geral. É bastante frequente a evolução com hidrocefalia, do tipo comunicante, por déficit de drenagem das granulações da aracnoide em decorrência do processo inflamatório, especialmente em base de crânio. A principal consequência é a hipertensão intracraniana. 

Por volta da terceira ou quarta semana em diante, o quadro evolui com gravidade progressiva. O paciente pode apresentar rebaixamento de nível de consciência, chegando ao coma, eventualmente, além de convulsões e óbito. 

As alterações de visão, um dos sintomas da meningite tuberculosa dessa fase, podem ocorrer, especialmente por uma inflamação do nervo óptico em decorrência de exsudato tuberculoso que envolve o trajeto dessa estrutura, quando acometida. 

Ainda é preciso se atentar a possíveis distúrbios do sódio, principalmente a hiponatremia, que resulta em alguns casos de síndrome cerebral perdedora de sal e síndrome da secreção inapropriada de ADH (SIADH). Pode ocorrer hipernatremia por diabetes insipidus menos frequentemente.

Outras características dos quadros clínicos

Na meningite bacteriana clássica, a evolução é bastante aguda, com início do meningismo, febre e eventual rebaixamento do nível de consciência/coma com ou sem déficits focais, ocorrendo no intervalo de uma semana. 

Enquanto isso, a meningo-TB tende a ser mais gradual e é tipicamente lembrada por acometer pares cranianos, bem como pela presença de alterações do comportamento.

No paciente com HIV sem tratamento, vale ressaltar que a apresentação não foge muito da descrita no paciente não HIV. O que muda drasticamente é a gama de diagnósticos diferenciais, considerando a imunossupressão por queda de CD4 e a frequência de envolvimento de outros órgãos pela tuberculose, com necessidade de atenção redobrada para presença de outros focos.

É claro que existem quadros menos comuns de evolução aguda, mimetizando fortemente uma meningite bacteriana. Da mesma forma, há descrição de quadros de progressão lenta com perda cognitiva sutil, de dificílima suspeição clínica. Porém, o ideal é focar no mais comum!

Como diagnosticar a meningo-TB?

Independentemente da suspeita ou da confirmação de TB meníngea, é necessário investigar o acometimento pulmonar. De acordo com o Manual Mistério, até cerca de 60% dos casos de pacientes com meningo-TB têm TB pulmonar associada.

Além disso, é necessário buscar o bacilo, mas não esperar os resultados para começar o tratamento de um paciente com alta suspeição clínica. Diante do quadro clínico de meningismo, cefaleia, febre e evolução subaguda/crônica, já deve vir à mente a vontade de realizar a punção liquórica! 

A primeira pergunta a se fazer é: há sinais de hipertensão intracraniana que sugiram ser proibitiva a realização de punção liquórica (vômitos em jato, déficit neurológico e rebaixamento de nível de consciência)?

Na presença deles, a TC de crânio deve ser feita antes de puncionar, reavaliando a imagem quanto à segurança do procedimento, buscando efeitos de massa e desvios de linha média, que podem contraindicar a punção por risco de herniação.

Não havendo contraindicações, o líquor ajuda muito a aumentar a sensibilidade dos testes de identificação do bacilo. É possível fazer punções seriadas (3 dias seguidos, coletando bom volume liquórico, 10 – 15m L). Tais testes incluem:

• pesquisa de bacilos álcool-ácido-resistentes (BAAR), que apresenta baixa sensibilidade em líquor se não forem realizados métodos de preparo que agregam sensibilidade;
• pesquisa de fragmentos do DNA do M. tuberculosis (TB-teste rápido molecular – TB-TRM) no material coletado. O resultado é liberado em até duas horas. Essa rapidez é associada ao fato de já indicar resistência ou não à rifampicina, a principal entre as possíveis formas de bacilos resistentes, grande vantagem do método;
• cultura, cuja principal desvantagem é a demora para resultado, mas que traz o perfil de sensibilidade do bacilo junto, dado essencial em casos suspeitos de resistência.

Vale lembrar que o TB-TRM é menos sensível no líquor quando comparado às amostras coletadas em pulmão de paciente com TB pulmonar. Entretanto, mesmo com algum tempo de tratamento, é possível que seja positivo, já que identifica moléculas de DNA do bacilo (não o bacilo viável). 

Esse período de possível positividade pode chegar até um mês de início do tratamento. Essa característica inviabiliza o controle de cura ou a indicação de retratamento por esse método, considerando a positividade frente a fragmentos de DNA, mesmo com bacilos mortos.

É possível dosar a ADA (Adenosina deaminase) no líquor, porém a especificidade e os pontos de corte para TB meníngea permanecem incertos, o que não permite diferenciação clara com meningites bacterianas, por exemplo. Felizmente, já dá para obter informações na bioquímica do líquor que ajudam a pensar em meningite por TB.

Pontos de atenção no diagnóstico

Até as primeiras 48h de início das manifestações, o líquor pode ser duvidoso, com predomínio neutrofílico, o que sugeriria etiologia bacteriana, sendo bastante rigoroso com a análise laboratorial. Após tal período, o líquor típico (mais uma vez, o mais comum, embora isso não exclua outras configurações eventualmente vistas), pode ser resumido em:

• pressão de abertura entre 18 e 30 cmH20; 
• celularidade entre 100 e 500 células/microL, com predomínio linfocitário;
• proteinorraquia: 100-500 mg/dL, não raro atingindo 2 g/dL;
• glicorraquia < 45 mg/dL.

Em um cenário de meningite subaguda/crônica, com esse padrão de líquor, além da forte chance de tratar de meningo-TB, os quadros de meningite por fungos ganham espaço no diagnóstico diferencial, especialmente em paciente HIV positivos, entre os quais a neurocriptococose deve sempre estar entre as principais etiologias suspeitas.

Caracteristicamente, o líquor do paciente com criptococose em SNC tem elevada pressão de abertura (bem maior, comparativamente, que as da meningite por TB), com pleocitose às custas de mononucleares, mas com proteína levemente elevada (50-100 ou 50-200 mg/dL, tais limites variam conforme a literatura utilizada).

Além da evolução distinta já descrita, a meningite bacteriana costuma ser vista pela pleocitose de 1000 a 5000 cel/microL, com glicorraquia muito baixa < 40 g/dL (usualmente < 10).

Por fim, na meningite viral, além da evolução, que tende a maior semelhança com o padrão mais agudo das bacterianas, há, caracteristicamente, um líquor menos alterado, com pleocitose leve às custas de linfócitos e glicorraquia normal.

Vale sempre lembrar que quadros sugestivos de meningite em pacientes oncológicos podem representar progressão de doença para SNC. As neoplasias de mama, pulmão e melanoma são as mais incriminadas nesse tipo de condição clínica.

Exames de imagem 

Neste ponto do texto, surge o questionamento: os exames de imagem dão mais força diagnóstica? Sim! Uma tomografia ou uma ressonância magnética de crânio podem revelar achados como hidrocefalia, tuberculomas, hiperdensidade de meninges da base do crânio, infartos periventriculares (especialmente em núcleos da base e, por vezes, pacientes assintomáticos). 

Vale reforçar que a ressonância magnética é o exame mais acurado para imagem em meningite tuberculosa. A combinação de realce de meninges na base do crânio e hidrocefalia em paciente suspeito fala muito a favor desse diagnóstico, embora não possa confirmá-lo. 

Por outro lado, uma tomografia normal não pode excluir a hipótese de meningite tuberculosa, uma vez que até um terço delas pode ser normal, especialmente naquela semana inicial, de quadro mais frustro. Para tentar sistematizar, é possível pensar no raciocínio diagnóstico da seguinte maneira:

• clínica sugestiva + líquor sugestivo (bioquímica): diagnóstico presuntivo na ausência de outros diferenciais mais prováveis. Ganha ainda mais força na presença de achados compatíveis de imagem com meningo-TB ou em caso de constatação de acometimento de outros órgãos pelo M. tuberculosis. Nesse cenário, é possível tratar de forma empírica. Isso muda a mortalidade, que está longe de ser pequena;
• clínica sugestiva + líquor confirmatório (bacilo encontrado por um dos três métodos descritos acima): diagnóstico confirmado. Lembre-se de que não é preciso esperar tal confirmação para começar a tratar.

Tratamento da meningite tuberculosa

Primeiro destaque: diante de meningite tuberculosa, ao contrário da famosa TB pulmonar, o tratamento é feito em regime de internação hospitalar, pelo menos inicialmente. Basicamente, para TB no sistema nervoso central, é feito um esquema de duas fases, nos casos não suspeitos de resistência:

• fase intensiva (2 meses) com 4 drogas (RIPE): rifampicina, isoniazida, pirazinamida e, no Brasil, etambutol (para maiores de 10 anos, já que em < 10 anos perde-se o parâmetro de acompanhamento da toxicidade ocular do etambutol).

Segundo o Ministério da Saúde, o esquema com as doses pode ser ilustrado da seguinte forma:

Fase	Medicação	Faixa de peso	Quantidade	2 meses
INTENSIVA	RIPE (150/75/400/275)	de 20 a 35 kg	2 comprimidos
de 36 a 50 kg	3 comprimidos
> 50 kg	4 comprimidos
MANUTENÇÃO	RI  300/200 ou 150/75	de 20  a 35 kg	1 comprimido 300/200 ou 2 comprimidos 150/75	10 meses
de 36 a 50 kg	1 comprimido 300/200 + 1 comprimido 150/75 ou 3 comprimidos 150/75
> 50 kg	2 comprimidos 300/200 ou 4 comprimidos 150/75

ADAPTADO DE: Manual Recomendações de Control Tuberculose Brasil_2_ed.pdf  (pag. 107) – Ministério da Saúde.

• fase de manutenção (10 meses) com 2 drogas: rifampicina e isoniazida. Para todos os casos de TB meníngea, também são usados glicocorticoides. Os esquemas possíveis variam bastante, mas o Ministério da Saúde sugere a seguinte prescrição: em casos mais leves, fazer prednisona na dose de 1 a 2 mg/kg/dia, por 4 semanas. 

Para os mais graves, dê preferência à dexametasona injetável na dose de 0,3 a 0,4 mg/kg/dia, geralmente, por 14 dias, com redução gradual até 4 a 8 semanas. Há muita variação em como fazer esse desmame, mas o up-to-date sugere redução para 0,2mg/kg/dia na 3ª semana e 0,1mg/kg/dia na 4ª semana, tudo EV por enquanto. 

A partir da 5ª semana, 4 mg/dia via oral, reduzindo a dose diária a cada semana até a 8ª.

O que monitorar durante a terapia?

Uma série de efeitos deve ser vigiada em pacientes usando o famoso RIPE, como síndrome Flue-like por rifampicina, neurotoxicidade por isoniazida, toxicidade ocular por etambutol. 

No entanto, todas as medicações do esquema tem potencial para causar hepatotoxicidade. Não menospreze esse segmento, pois modificações em tratamentos de TB devido a esse último possível efeito colateral não são tão infrequentes assim.

Resposta ao tratamento da meningite tuberculosa

Quanto mais rápido ocorre o início do tratamento da meningite tuberculosa, melhores são os resultados. De forma mais palpável, há dados que sugerem piores desfechos em pacientes com três ou mais dias de demora para o início do tratamento, além de melhores resultados obtidos quando o tratamento empírico é iniciado em pacientes sem alterações ao exame de imagem.

Além disso, uma vez que o tratamento empírico for iniciado, deve ser finalizado, a menos que seja confirmado outro diagnóstico mais plausível. A deterioração ou a melhora clínica não são os guias utilizados sobre a continuidade do tratamento.

Vale lembrar que existe a chance de uma reação paradoxal, marcada por piora clínica importante, do ponto de vista neurológico, após início do tratamento antiTB, que pode ocorrer em qualquer indivíduo, mas é mais prevalente em pessoas com HIV sem tratamento prévio.

Cuidados com o tratamento

Pacientes com HIV, virgens de TARV (terapia antirretroviral), devem receber oito semanas de tratamento com esquema RIPE para, somente após fim desse período, começarem o tratamento antirretroviral. 

O cuidado é tomado para evitar reconstituição do sistema imune (recuperação abrupta de CD4 e queda de carga viral), com grande ataque da própria defesa imunológica corporal à “imensidão de antígenos” do bacilo da tuberculose. Esse cenário tende a causar piora clínica importante, oferecendo riscos inaceitáveis ao paciente. 

Já para o paciente que já usava TARV, não suspenda a medicação! Só é preciso atenção, pois diversos esquemas da terapia antirretroviral interagem com o esquema RIPE. 

É necessário fazer exame de imagem para controle?

É prudente repetir a imagem sempre que: piora neurológica nítida, suspeita de falha terapêutica ou piora paradoxal. Diferentemente disso, não há recomendação formal para exames seriados.

É necessário fazer líquor controle?

Novas punções também devem ser feitas apenas se houver má resposta ao tratamento, na presença de deterioração clínica, inclusive se suspeita de síndrome de reconstituição imune, ou se o resultado de líquor prévio mostrou algo incompatível com o raciocínio diagnóstico que levou à suspeita de TB.

Em casos de hidrocefalia importante, punções repetidas podem ser feitas para esvaziamento e alívio de pressão intracraniana. No entanto, se houver sinais de hidrocefalia obstrutiva, especialmente na presença de coma ou deterioração clínica clara, vale a pena uma avaliação neurocirúrgica, que pode acabar em uma derivação para drenagem liquórica.

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